A právě touha zapsat se do rekordních tabulek přiměla rodáka z Tahiti ještě jednou vzít do ruky raketu a představit se při Australian Open. Podsaditý hráč, který byl pro většinu tenistů na okruhu nepříjemný obouručnou hrou z obou stran, poprvé nastoupil na grandslamovém turnaji v roce 1989 v Paříži v šestnácti letech. Tehdy v pátém setu prohrál s vytáhlým Američanem Davidem Wheatonem 6:8. Stihl tedy 80. léta, poté se objevoval na kurtech v 90. letech i v první dekádě nového tisíciletí. Nyní tedy nastoupil v roce 2010 jen kvůli tomu, aby byl jediným hráčem v historii tenisu, který stihl hrát největší turnaje ve čtyřech dekádách.
Přitom na grandslamech byl Santoro nejdále ve čtvrtfinále v roce 2006 na Australian Open, kde postupně vyřadil Američana Spadeu, Rumuna Pavla, Argentince Gaudia a Španěla Ferrera. Nakonec vypadl s dalším Argentincem Davidem Nalbandianem. Doma na Roland Garros byl nejdále ve 4. kole (1991 a 2001), ve Wimbledonu ve 3. kole (2001) a na US Open rovněž ve 3. kole (1990, 1998, 1999 a 2004).
Ve dvouhře si připsal šest turnajových triumfů (v Lyonu 1997, v Marseille 1999, v Dauhá 2000, v Dubaji 2002 a v Newportu na trávě 2007 a 2008). Šestkrát byl rovněž poraženým finalistou. Například v roce 1993 ho v Dubaji porazil Karel Nováček a v roce 1998 v Dauhá Petr Korda.
Přestože ve dvouhře patřil k nepříjemným a stabilním hráčům, velké úspěchy si připisoval ve čtyřhře. Dvakrát s krajanem Michaëlem Llodrou vyhráli Australian Open (2003 a 2004), jednou byl na stejném turnaji s Llodrou poraženým finalistou (2002) a jednou doma na Roland Garros (2004). Se Srbem Nenadem Zimonjičem byli ve finále Wimbledonu 2006, kde prohráli s dvojčaty Bryanovými ve čtyřech setech.
Na dalších turnajích si ve čtyřhře připsal 24 titulů. První v roce 1995 v Palermu se Španělem Álexem Corretjou. Dále s krajany Olivierem Delaitrem (5 titulů), Julienem Boutterem (2), Nicolasem Escudém (1), Sébastienem Grosjeanem (1), Michaëlem Llodrou (6), Richardem Gasquetem (1), Indem Mahešem Bhúpátím (2) a Srbem Nenadem Zimonjičem (5).
Na žebříčku ATP byl ve dvouhře nejvýše na 17. místě (6. srpna 2001) a ve čtyřhře na 6. místě (5. července 1999). Díky dlouhé kariéře prohrál Santoro nejvíce utkání v historii 444. Přesto jich většinu dokázal vyhrát a kariéru ukončil s bilancí 470 výher – 444 proher. Santoro rovněž vyhrál nejdelší zápas ve dvouhře v otevřené éře. V roce 2004 na Roland Garros porazil krajana Arnauda Clémenta za 6 hodin a 33 minut v prvním kole 6:4, 6:3, 6:7(5), 3:6, 16:14.
Santoro porazil v kariéře 17 různých hráčů, kteří byli světovou jedničkou. Mezi jeho skalpy tak patří Jimmy Connors, Mats Wilander, Boris Becker, Stefan Edberg, Jim Courier, Andre Agassi, Pete Sampras, Thomas Muster, Marcelo Ríos, Gustavo Kuerten, Carlos Moya, Patrick Rafter, Juan Carlos Ferrero, Marat Safin, Lleyton Hewitt, Andy Roddick a Roger Federer.
Zažil ještě další tři jedničky, ty ale nikdy neporazil. S Jevgenijem Kafelnikovem má Santoro bilanci 0:6, s Ivanem Lendlem a Rafaelem Nadalem 0:1. Se současnou jedničkou Rogerem Federerem má bilanci 2:9. Zejména Marat Safin, který měl se Santorem zápornou bilanci 2:7 neměl Francouzovu hru v oblibě. „Když mi řekli, že budu hrát se Santorem, bylo to, jako by mi řekli, že umřu,“ dělal si Safin legraci z nepříjemného soupeře.
